バイオ医薬品開発ソリューション

細胞の経路を理解することは、生命科学や疾患との闘いにおける重要な問題に取り組む上で重要です。 標的の選択には、疾患プロセスにおいて重要な役割を果たす生物学的標的（通常はタンパク質または受容体）の特定が含まれます。適切な標的の選択は、その後の医薬品開発への努力の成功を左右するための基本となります。 適切な標的の選択は、薬物が疾患関連経路に特異的に作用することを保証し、標的外への影響を最小限に抑え、薬効を高め、有害事象を回避することができます。 例えば、がんに特異的なタンパク質を標的とする薬剤は、健康な組織に害を及ぼす可能性が低く、患者の安全性と全体的な忍容性を向上させます。適切な標的の選択は、治療の有用性の可能性を高めます。

等温滴定熱量計（ITC)は、化学結合中の熱交換を測定することによって分子相互作用を調査する強力な技術です。熱を定量化することで、ITCは相互作用の背後にある駆動力に関する洞察が得られます。相互作用の種類（疎水性か静電性か、あるいはその他の相互作用か）と強度を理解することが重要です。この知識により細胞経路内の特定のポイントを標的とすることで、望ましい治療効果を達成する適切な薬剤を設計することが可能となります。

示差走査熱量計（DSC）は、タンパク質の展開などの熱転移中に吸収または放出される熱を測定し、分子の安定性と構造特性に焦点を当ててITCを補完します。 標的分子の安定性を知ることは、医薬品開発に不可欠です。DSCは、より良い治療法を設計し、自然な状態と病気の状態の違いを理解することを可能にします。 ITCとDSCのデータを組み合わせることで、分子相互作用の包括的な概要が得られます。

候補化合物の選択における重要な目標の1つは、薬と目的の標的との間の効果的な結合を確保することです。 等温滴定熱量測定（ITC）などの結合測定は、化合物の標的に対する親和性を評価します。  高い結合親和性は in vivo の有効性と選択性に必要です。 ITCは、相互作用の熱（q）を独自に測定し、エンタルピー（∆H）とエントロピー（T∆S）からの寄与を定量化することで、熱力学的駆動力に関する洞察をもたらします。これらの力を理解することで、結合相互作用が特異的であるか、標的外の影響を受けやすいかを特定し、適切な候補が開発に進むよう保証します。表面プラズモン共鳴（SPR：Surface Plasmon  Resonance）などの他の結合アッセイは、高いスループットができるにもかかわらず、結合係数の理解に限定されています。結合親和性のみに依存すると、非選択的な候補が選択され、開発の遅延とコストの増加につながる可能性があります。

候補が製剤開発に進むにつれて、安定性の向上が重要になります。生体分子は、in vitro 分析、長期保存、製造、および処理のために安定化が必要です。 バイオ医薬品分子の場合、予期せぬ構造変化が医薬品の品質と安全性を低下させる可能性があります。 溶液中の生体分子の主な安定化力は、生体分子とその溶液環境との間の非共有結合性相互作用であり、これは生体分子が安定化のために塩、界面活性剤、糖、緩衝液などの賦形剤に依存することを意味します。これらの賦形剤が、治療薬の全体的な熱安定性と発揮し得る機能にどのような影響を与えるのかを理解することは、非常に重要です。示差走査熱量測定（DSC)は、生体分子の熱安定性を評価するためのゴールドスタンダードと考えられており、タンパク質の展開などの熱遷移中に吸収または放出される熱を測定することによって機能します。Nano  DSCは、希薄溶液中の生体分子の分子安定性を評価するために設計されています。これは、特に低濃度における生体分子の熱安定性を評価する際に有用です。

バイオ医薬品内では、薬剤を伝達するため皮下注射に移行する動きがあり、より濃縮された製剤が必要になります。 次に、生物学的製剤は、薬剤伝達のため皮下注射に徐々に移行しており、それにはより濃縮された製剤が必要になります。タンパク質と賦形剤の間で濃度が増加するにつれて、好ましい分子間相互作用が起こり、分子の安定性が向上します。そのため、開発や試験中の予期せぬ問題を回避するためには、投与量濃度での熱安定性を評価することが重要になります。迅速スクリーニング示差走査熱量計（RS-DSC)は、高濃度の投与量での熱安定性を評価するための理想的な方法です。RS-DSCは希釈の必要がなく、24サンプルまで同時に分析できるため、製剤化プロセスが加速されます。 濃度が高いほど、可逆的または非可逆的な凝集、相分離、沈殿、および粘度の増加につながる可能性があります。皮下伝達を成功させるには、12 cP以下の範囲のサンプル粘度が好ましいとされます。通常、賦形剤は製剤開発中に粘度を下げるために添加されます。粘度を測定および最適化する最も確実な方法は、レオメーターを使用して、製剤の粘度と粘弾性挙動を特性化することです。

凍結乾燥はしばしばフリーズドライと呼ばれ、製薬業界では生物学的に活性な物質を製造する際の標準的なプロセスとなっています。凍結乾燥には、長期的な安定性や保管と輸送の簡素化などの利点がありますが、資本とエネルギーのコストが高く、処理時間が長いために制限があります。また、凍結乾燥プロセスの時間、乾燥温度、圧力（真空)、成分濃度などのプロセスパラメータの選択には課題があります。これらのパラメータはすべて、次のように最適化する必要があります。（i）活性の完全な回収と不安定な薬物の完全な再構成、（ii）凍結乾燥ケーキの許容可能な外観、および（iii）良好な貯蔵安定性を達成。

ガラス遷移温度（T_g’）などのDSC測定は、水、バルク剤、緩衝液、薬剤のような成分の特性を理解し、全体的なコストを削減し、凍結乾燥によって高い製品品質を達成するために一般的に行われます。安定性には低湿度が不可欠ですが、過度の乾燥はケーキの収縮につながる可能性があります。ここでは、熱重量測定（TGA)などの補完的な熱分析技術を使用して、残留水分レベルを定量化し、プロセスパラメータを最適化します。

最後に、タンパク質溶液は異なるプロセス中にせん断応力を受けることで、構造ひいては機能の変化の影響を受けやすくなります。 例えば、溶液をバイアルまたはシリンジに充填するためにポンプで送達する場合、このプロセス中に過度の力が加わるとタンパク質の構造に影響を与える可能性があります。 せん断応力の他の例には、振とうと混合プロセスが含まれます。 レオロジーは、タンパク質に対するせん断流の影響を研究するための堅牢な方法です。 完全に理解することで、歩留まりと安定性を最適化する製造プロセス、条件、および製剤を設計できます。

医薬品製剤は、最初の検査に合格すると、製造および品質管理評価に進みます。 製造業者は、重要品質特性（CQA)を検査し、医薬品の製造中および消費者に届けられるまで安定している必要がある重要物質特性（CMA)を特定します。 品質管理検査はバッチ間の変動を検出し、製造のトラブルシューティングと根本原因分析は、製造業者がプロセス内の問題を特定するのに役立ちます。 熱安定性/高次構造、注射剤の粘度、凍結乾燥製品のガラス遷移と残留水分などに変化がないことを確実にするため、TAインストルメントはお客様に最適なソリューションを提供します。

製造および品質管理のもう1つの重要な側面は、政府および業界の規制への準拠です。 21 CFRパート11で規定されるガイドラインを遵守することで、企業はライフサイクル全体を通じて電子記録の正確性と信頼性を保証できます。 TRIOSとNanoソフトウェアの両方で提供されるオプションのGuardianパッケージは、標準的なITセキュリティ対策と技術を独自に活用しており、21 CFRパート11準拠を必要とするユーザーに対し、最も費用対効果の高いデータベースフリーのソリューションを提供します。