新薬の開発は、薬の候補物質の発見から承認、製品として上市されるまでの、長期にわたる複雑なプロセスです。以下にご説明する医薬品開発プロセスの各ステップには、承認された医薬品成分に適合するヒット候補化合物の選択範囲を絞ることを目指す具体的な目標があります。

本書では、抗体医薬の開発の各ステップに関連する目的と、そこで用いられる技術について詳しく説明しています。

医薬品の候補物質の発見の段階は、早期と後期に分けられます。発見の段階の主な目的は、化学的不安定性と標的結合の両方の面で、好ましくない特性を示す配列を除外することです。発見段階では何百から何千もの大量の抗体パネルを、数十個の抗体プールへと絞っていきます。この段階でのサンプル利用可能性は非常に低いため、パネルの候補を絞っていくための主要なツールとして、一般的にインシリコスクリーニングが使用されます。インシリコスクリーニングでは、コンピュータシミュレーションまたはバーチャルスクリーニングツールを使って、異なる分子の挙動を予測します¹ 。また配列を分析し、工程後期における開発性に影響する可能性のある「ホットスポット」のリスクを最小限に抑えます。プールを絞り込んだら抗原結合の特性評価を行い、抗体が特定された標的と確実に結合して好ましい有効性が達成できることを確認します。ここでも主要な目標は、さらなる特性評価の対象となる抗体の数を減らすことです。

この段階では、絞り込みのプロセスを経て抗体の数が数十個に減少します。調製前の段階では、安定した条件下で検査を行うことが重要になります。これはつまり、一定の水準で緩衝液のスクリーニングを行う必要があることを意味します。この緩衝液は最終的な製剤に使用される緩衝液とはおそらく異なるため、注意が必要です。初期段階で 等温滴定熱量測定法 (ITC) を使って実施した結合評価の検証をはじめとする、残った抗体の完全な特性評価を行うことが重要です。

ITC はラベルや固定化を必要とすることなく、結合相互作用を特性化できる手法です。この技術は優れた情報を提供し、結合したかどうかだけでなく、その相互作用の背景にある促進要因も明らかにします。どのような治療薬であっても、特異性や標的に対してその治療薬がどの程度特異的かなどを含め、標的とどのような相互作用があるかを完全に把握することが重要です。高い特異性を確保することで、標的ではない別の分子との結合によって引き起こされる好ましくない副作用が少ない治療薬を作ることができます。この段階に特徴づけられるその他の重要な特性として、構造の安定性、コロイド安定性、有効性、およびプラズマ安定性があります。この情報を総合的に活用し、好ましくない抗体を除外します³。

候補の選択段階では、治療薬として最も有望な抗体を評価することに重点が置かれます。ここで使用される技術は、100 mg/mLを上限とする広範な濃度を必要とし、構造の安定性やコロイド安定性など、同様のタイプの情報を収集しますが、この段階ではより高い分解能のデータが必要になります。構造の安定性は、示差走査熱量測定法 (DSC) を使って Tonset と TM を特性化することによって評価します )。

自動化された ナノ DSC を使用することで、研究者は外因的なタグや染色を使用することなく、サンプルの短期熱安定性を特性化することができます。これにより、ワークフローの簡素化とエラーの削減が実現されます² 。1回の実験で、研究者は融解温度、エンタルピー、および熱容量変化を特定でき、自由エネルギーを算出することで、最も安定な製剤が特定できるようになります2 。このように効果的に判定することにより、候補の選択プロセスを促進することができます。また、物理化学的特性、In Vivo PK/PD、および添加剤評価も行われます。

1つまたは2つの抗体が選択されたら、ファースト・イン・ヒューマン臨床試験に向けた製薬の最適化に重点的に取り組みます。構造の安定性は、製薬プロセスを通じて、測定とモニタリングの重要な部分であり続けます。さまざまな組み合わせの pH、塩、糖、界面活性剤で調合された一連の製剤が作成されます。各組み合わせで構造安定性が異なることが予想されるため、その安定性を測定することが重要です。他の開発段階とは異なり、ここでは最大 200 mg/mL を超える最終的な抗体の投与量で検査を行うことが重要です。安定性試験で最も重要な測定方法は DSC です。正確な安定性を測定して異なる製剤を比較し、開発性の最も高い製剤を特定することができます²。

製剤および/または市販製薬の製造工程で考慮すべきその他の重要な領域は投与方法です。投与方法は、最終投与量や製品の最終的な形状（液体または凍結乾燥）に影響します。抗体医薬品の最も一般的な 2 つの投与方法は、安定溶液の皮下注射と凍結乾燥を再構成をした溶液の静脈内注射です⁴ 。長期保存を可能にするために製剤が凍結乾燥された場合、ガラス転移温度または崩壊温度を特定することによって、凍結乾燥の特性をより的確に把握できるようになります⁵ 。一次乾燥フェーズでは、構造崩壊または収縮を回避するために、これよりも低く温度を設定することが重要になります。示差走査熱量測定法（DSC）は代表的な手法で、この情報を把握するために推奨されるツールです。

医薬品開発は長く困難なプロセスですが、TA Instruments は研究、開発、製造工程を促進する効率的で使いやすいソリューションを提供しています。TA はお客様と密接にかかわりあい、医薬品開発の各段階の目的に適した最適なソリューションを特定します。当社の幅広いマイクロカロリメトリーは、ご施設の成長に合わせた研究ニーズの変化に対応し、任意の段階で自動サンプリング機能を追加することができます。TA Instrument が持つ精密機器の長い歴史が、信頼性の高い、確実なデータを保証します。