유변학 연구를 통한 제형 성능 증진

Calliste Scholl | Julienne Regele
2024년 3월 11일

제형 개발부터 상용 제형까지의 진행은 최종 약물의 투여 강도, 기본적인 안정성 및 단백질 자기 집합 정도에 따라 달라집니다.1 이는 약물이 개발의 최종 단계에 도달하는 중이기 때문입니다. 실제 조건에서 약물의 유효성과 안전성을 평가하는 것이 중요합니다. 최근 고농도 항체 제품(HCAP)은 많은 고유한 장점으로 인해 치료제 부문에서 더욱 선호되고 있습니다.

Vaccine needle​ syringe​ hypodermic​ injection single dose

HCAP의 장점

시장에 출시되어 있는 대부분의 항체 약물 솔루션은 병원 환경에서 환자에게 정맥주사로 투여됩니다. HCAP를 이용하면 피하 주사를 통한 질병 치료의 가능성이 생깁니다. 피하 주사를 통해 투여하는 제품의 최대 용량은 2ml입니다.1 HCAP를 이용하면 이러한 양으로 더 많은 단백질을 전달할 수 있으며 진료실이나 환자의 자택에서 투여할 수 있습니다. 전반적으로 피하 투여는 정맥 투여에 비해 환자의 편의성, 의료인의 부담 감소, 사용의 용이성, 입원 또는 입원 비용의 감소 및 치료 비용의 절감 등의 장점이 있습니다.1

HCAP는 피하 주입의 자가 투여가 가능해 환자가 만성 질환을 관리하면서 투여 일정을 관리하고 보다 정상적인 삶을 살 수 있도록 더 많은 유연성과 자유를 제공합니다.1 이는 특히 만성 질환의 관리를 위해 장기 약물 투여가 필요한 환자에게 유익하며, 치료 중 환자의 순응도 또한 보장합니다.1

마지막으로, HCAP는 제조 및 물류 비용이 보다 저렴합니다.1 제조 과정 중 원료의약품이 고농도로 농축되어 냉동된 후, 완제의약품 충전 완료 현장으로 배송됩니다.1 HCAP는 원료의약품의 단위 부피당 단백질 농도가 높으므로 저농도 솔루션에 비해 운송, 보관, 재고 관리 비용이 현저히 낮습니다.

HCAP의 구성 및 안정성

HCAP는 약물 제제 개발의 발전에 있어 다양한 이점을 제공합니다. 그러나 효율적으로 치료에 사용하려면 치료에 사용되는 경우와 동일한 조건에서 약물의 구성 및 안정성이 탁월해야 합니다. 적합성을 파악하기 위해 응집, pH, 삼투압, 안정성, 점도를 측정할 수 있습니다. 약물의 효능 및 안정성의 감소를 제한하기 때문에 일반적으로 낮은 응집이 선호됩니다.2 두 번째로, 약물은 이온화되지 않고 세포막을 통해 자유롭게 침투할 수 없을 때 가장 잘 흡수됩니다.3 따라서 원하는 pH는 주로 치료제의 표적 부위에 따라 달라집니다.3 세 번째로, 의도한 부위에 더 많은 양을 전달하려면 약물 삼투압이 높은 것이 선호됩니다.4 네 번째로, 위에서 언급한 바와 같이 항체의 안정성에 영향을 미치면 효율이 감소할 수 있으므로 항체 자체는 주사 및 다양한 신체 조건에 영향을 받지 않을 정도로 충분히 안정적이어야 합니다. 마지막으로, 점도가 가장 중요한 안정성 측정치 중 하나로 간주될 수 있습니다. 특히 항체가 농축 용액(>100 mg/mL)으로 제형화되는 HCAP의 경우 단거리 단백질-단백질 상호작용으로 인해 용액의 점도가 피하 주사에 약리학적으로 허용되는 수준 이상으로 기하급수적으로 증가할 것이 예상됩니다.1 이러한 단백질-단백질 상호작용은 더 많은 양의 단백질 응집체를 형성하여 전반적인 안전성 및 단백질이 표적 부위로 전달되는 능력을 현저히 감소시킬 수 있습니다.1 따라서 가능한 경우 점도 측정을 통해 단백질 상호작용을 파악하고 제한하여 더 높은 안정성과 유효성을 확보하는 것이 중요합니다.

단백질-단백질 상호작용 측정에서 점도 측정의 이점

유변학적 특성을 측정하면 특정 항체의 안전성에 대한 중요한 통찰력을 얻을 수 있고, 단백질-단백질 상호작용의 수준과 보다 밀접하게 연관지을 수 있습니다. 최근 한 연구에서 비특이적인 단백질-단백질 상호작용에 NaCl이 미치는 영향 및 이에 따른 제형의 안정성 및 점도에 미치는 영향을 평가했습니다.5 순 단백질-단백질 상호작용의 특성은 NaCl의 농도는 물론 항체의 농도에 따라서도 달라졌습니다. 그 결과, 희석된 항체 샘플과 농축된 항체 샘플에서 측정된 매개변수는 항체 제제의 안정성에 대해 서로 다른 예측으로 이어질 수 있습니다.5 이는 제형 개발 단계에서 점도 측정을 이용하여 항체 안전성 및 성능을 평가하는 것의 잠재적인 이점을 부각시킵니다.

성공적인 HCAP 개발

전반적으로, 약물 제형 개발부터 상업용 제형으로의 진행에 있는 요구 사항은 아주 다양합니다. 그러나 HCAP는 고용량 농도를 전달하는 능력, 누구나 어디서든 피하 투여를 통해 주입할 수 있는 옵션, 저렴한 비용으로 인해 효율적으로 개발을 진행할 수 있는 가장 유망한 방법으로 보입니다. 이러한 HCAP를 테스트할 때 실제 시나리오에서의 성공 여부를 결정하려면 구성 및 안정성을 적절히 평가하는 것은 아주 중요합니다. 특히 레오미터를 사용하여 점도 측정을 수행하면 단백질-단백질 상호작용을 정확히 파악할 수 있음이 입증되어 있습니다. 따라서, 연구진이 유변학을 활용하여 약물 개발 과정을 지원하며 항체 제품의 적절한 안정성 및 거동을 확실히 파악하는 것이 중요합니다.

참고 문헌

  1. Ghosh, I., Gutka, H., Krause, M. E., Clemens, R., & Kashi, R. S. (n.d.). A systematic review of commercial high concentration antibody drug products approved in the US: Formulation composition, dosage form design and primary packaging considerations. mAbs, 15(1), 2205540. https://doi.org/10.1080/19420862.2023.2205540
  2. Roberts, C. J. (2014). Protein Aggregation and Its Impact on Product Quality. Current Opinion in Biotechnology, 0, 211–217. https://doi.org/10.1016/j.copbio.2014.08.001
  3. Swietach, P., Hulikova, A., Patiar, S., Vaughan-Jones, R. D., & Harris, A. L. (2012). Importance of intracellular pH in determining the uptake and efficacy of the weakly basic chemotherapeutic drug, doxorubicin. PloS One, 7(4), e35949. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035949
  4. Sifniotis, V., Cruz, E., Eroglu, B., & Kayser, V. (2019). Current Advancements in Addressing Key Challenges of Therapeutic Antibody Design, Manufacture, and Formulation. Antibodies, 8(2), 36. https://doi.org/10.3390/antib8020036
  5. Antibodies | Free Full-Text | Effects of Monovalent Salt on Protein-Protein Interactions of Dilute and Concentrated Monoclonal Antibody Formulations. (n.d.). Retrieved November 8, 2023, from https://www.mdpi.com/2073-4468/11/2/24

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