생물학적 제제 개발 솔루션

세포 경로를 이해하는 것은 생명과학 분야에 존재하는 중요한 의문을 해결하고 질병에 맞서는 데 중요합니다. 표적 선정에는 질병 과정에서 중요한 역할을 하는 생물학적 표적(일반적으로 단백질 또는 수용체)을 식별하는 과정이 포함됩니다. 후속 약물 개발에 쏟는 노력의 성공을 결정하게 되므로, 적절한 표적을 선정하는 것은 필수적입니다. 올바른 표적은 약물이 질병 관련 경로에 특이적으로 작용하고, 표적 외에 미치는 영향을 최소화하여 약물의 유효성을 향상시키고 부작용을 피할 수 있게 합니다. 예를 들어, 암 특이적 단백질을 표적으로 하는 약물은 건강한 조직에 손상을 입힐 가능성이 낮아, 환자의 안전과 전반적인 내약성이 개선됩니다. 잘 선별된 표적은 치료적 유용성의 가능성을 높입니다.

등온 적정 열량 측정법(ITC)은 결합 이벤트 중 열 교환을 측정하여 분자 상호작용을 연구하는 데 사용되는 강력한 도구입니다. ITC는 열을 정량화하여, 상호작용의 원동력에 대한 통찰력을 제공합니다. 소수성, 정전기 또는 기타 상호작용 유형 등 상호작용의 유형과 강도를 파악하는 것이 중요합니다. 연구진은 이러한 지식을 통해 세포 경로 내의 특정 지점을 표적으로 삼아, 원하는 치료 효과를 달성하는 적절한 약물을 설계할 수 있습니다.

시차 주사 열량 측정법(DSC)은 단백질 풀림과 같은 열 전이 중에 흡수되거나 방출되는 열을 측정하고 분자의 안전성 및 구조적 특성에 초점을 맞춰 ITC를 보완합니다. 표적 분자의 안정성을 파악하는 것은 약물 개발의 필수 요소입니다. 과학자들은 DSC를 이용하여 보다 나은 치료제를 설계하고 자연 상태와 질병 상태의 차이를 파악할 수 있습니다. 연구진은 ITC와 DSC 데이터를 통합하여, 분자 상호작용에 대한 포괄적인 시야를 얻게 됩니다.

후보물질 선정 시 주요 목표 중 하나는 약물과 의도한 표적의 효과적인 결합을 확보하는 것입니다. 등온 적정 열량 측정법(ITC)과 같은 결합 분석법은 화합물의 표적에 대한 친화도를 평가합니다. 높은 결합 친화도는 생체 내 효능과 특이성에 아주 중요합니다. ITC는 상호작용 열(q)을 측정하고 엔탈피(∆H)와 엔트로피(T∆S)의 기여를 정량화하여, 열역학적 원동력에 대한 통찰을 제공합니다. 이러한 힘을 파악하면 결합 상호작용이 특이적인지 아니면 표적 외 효과가 나타나기 쉬운지 식별하여 적절한 후보물질로 개발을 진행할 수 있도록 합니다. 표면 플라즈몬 공명(SPR)과 같은 다른 결합 분석법은 보다 많은 처리량을 제공하지만 결합 계수에 대한 이해로 제한되어 있습니다. 결합 친화도에만 의존하면, 비특이적인 후보물질이 선정되어 개발이 지연되고 비용이 증가할 수 있습니다.

후보물질이 제형 개발 단계로 진행하면 안정성을 높이는 것이 필수적입니다. 생물학적 분자는 체외 분석, 장기 보관, 제조 및 공정을 위해 안정화가 필요합니다. 생물약제 분자의 경우 예상치 못한 구조의 변화로 인해 의약품의 품질과 안전성이 떨어질 수 있습니다. 용액 내 생체 분자를 안정화시키는 주요 힘은 생체분자와 인접한 용액 환경 간의 비공유결합 상호작용으로, 이는 생체분자가 안정화를 염, 계면활성제, 당 또는 완충액과 같은 부형제에 의존하고 있음을 의미합니다. 이러한 부형제가 전반적인 열 안정성 및 치료제의 잠재적인 기능에 영향을 미치는 방식을 이해하는 것은 대단히 중요합니다. 시차 주사 열량 측정법(DSC)은 생체분자의 열 안정성을 평가하기 위한 기준으로 간주되며, 단백질 풀림과 같은 열 전이 과정 중에 흡수되거나 방출되는 열을 측정하여 작동합니다. Nano DSC는 특히 저농도에서 생체 분자의 열 안정성을 평가할 때 중요한, 희석 용액 내 생체 분자의 분자 안정성에 관한 특성을 규명하기 위해 설계되었습니다.

보다 농축된 제형이 필요한 생물학적 제제에서 생체 내 약물 전달을 위해 피하 주사로의 전환이 일어나고 있습니다. 다음으로, 생물학적 제제 의약품은 약물 전달을 위해 점차적으로 피하 주사 방식으로 진행하고 있으며 이로 인해 농축된 제형이 필요해집니다. 농도가 증가하면 단백질과 부형제 사이에 유리한 분자간 상호작용이 발생하여 분자의 안정성이 강화됩니다. 결과적으로 개발이나 임상시험 중 예상치 못한 문제를 피할 수 있도록 투여 농도에서의 열 안정성을 평가하는 것의 중요성이 커지게 되었습니다. 신속 스크리닝 시차 주사 열량계(RS-DSC)는 고농도 제형에서 열 안정성 평가를 위한 이상적인 방법입니다. RS-DSC를 사용하면 희석이 필요하지 않고 최대 24개 샘플을 동시에 분석할 수 있어, 제형 공정 속도를 높일 수 있습니다. 또한, 농도가 높으면 가역적이거나 비가역적인 응집, 상 분리, 침전 및 점도 증가가 발생할 수 있습니다. 성공적인 피하 주입을 위해 12 cP 이하 범위의 샘플 점도가 선호됩니다. 일반적으로는 제형 개발 중에 점도를 낮추기 위해 부형제를 첨가합니다. 점도를 측정하고 최적화하는 가장 확실한 방법은 레오미터를 활용하여 제형의 점도와 점탄성 거동의 특성을 규명하는 것입니다.

동결건조는 제약 업계에서 생물학적 활성 물질을 제조하는 표준 공정이 되었습니다. 동결건조는 안정성의 증대, 보관 및 운송의 간소화를 포함하는 여러 이점을 제공하지만, 자본 및 에너지 소비가 심하며 긴 공정 시간으로 인해 제약이 있습니다. 또한 동결건조 공정의 시간, 건조 온도, 압력(진공), 성분 농도 등 공정 매개변수를 선택하는 데 어려움이 있습니다. 이들 모든 매개변수는 (i) 활성의 완전한 회복 및 종종 불안정한 약물의 완전한 재구성, (ii) 허용 가능한 동결건조 케이트의 외관, (iii) 우수한 보관 안정성을 달성하기 위해 최적화되어야 합니다.  

유리 전이 온도(T_g’)와 같은 DSC 측정은 물, 증량제, 완충액, 약물과 같은 성분의 특성을 이해하고 동결건조를 통한 전체 비용 절감과 높은 제품 품질을 달성하기 위해 일반적으로 사용됩니다. 안정성을 위해서는 낮은 수분 함량이 필수적이지만 과도한 건조는 케이크의 수축을 유발할 수 있으므로 바로 이 지점에서 열중량 분석(TGA)과 같은 보완적인 열 분석 기법을 사용하여 잔류 수분 수치를 정량화하고 공정 매개변수를 최적화할 수 있습니다.

마지막으로, 단백질 용액은 다양한 공정 중에 전단 응력을 받게 되어 구조 및 기능 변화에 취약해지게 됩니다. 예를 들어, 용액을 펌핑하여 바이알이나 주사기를 채우는 경우 공정 중에 과도한 힘을 가하면 단백질 구조에 영향을 미칠 수 있습니다. 전단력의 다른 예시로는 흔들기 및 혼합 공정이 포함되어 있습니다. 유변학은 전단 유동이 단백질에 미치는 영향을 연구하는 강력한 방법입니다. 철저한 이해를 통해 수율 및 안정성을 최적화할 수 있는 제조 공정, 조건, 제형의 설계가 가능합니다.

약물 제형이 초기 테스트를 통과하면 제조 및 품질 관리 평가를 진행하게 됩니다. 제조업체는 핵심품질특성(CQA)을 테스트하고 약물이 생산 전 과정에 걸쳐 소비자에게 도달할 때까지 안정적으로 유지되어야 하는 핵심물질특성(CMA)을 규명합니다. 품질 관리 테스트는 배치 간 변동성 여부를 탐지하며, 제조 문제 해결과 근본적인 원인 분석을 통해 제조업체는 공정 중에 발생하는 문제를 식별할 수 있습니다. 열 안정성/고차 구조에 변동이 없도록 하기 위해서든, 아니면 주사제의 점도나 동결건조 제품의 유리 전이 및 잔류 수분에 관한 문제이든, TA Instruments가 솔루션을 제시해 드리겠습니다.  

제조 및 품질 관리에 있어 중요한 또다른 측면은 정부 및 업계 규정을 준수하는 것입니다. 기업은 21 CFR 파트 11에 명시된 지침을 준수함으로써 수명 주기 전반에 걸친 전자 기록의 정확성과 신뢰성을 확보할 수 있습니다. TRIOS 및 Nano 소프트웨어 모두에 옵션으로 제공되는 Guardian 패키지는 표준 IT 보안 조치와 기술을 고유한 방식으로 활용하여, 21 CFR 파트 11을 준수해야 하는 사용자에게 가장 비용 효율적이며 데이터베이스와 무관한 솔루션을 제공합니다.