Schlüsselbegriffe: Pulverrheologie, Wandreibung, Carboxymethylcellulose, Feuchtigkeit, Adhäsion
RH129-DE
Abstract
Die Pulverrheologie ist ein nützliches Hilfsmittel zur Formulierung und Optimierung der Prozessbedingungen bei der Herstellung von Arzneistofftabletten. Anhand des Wandreibungswinkel kann die zwischen einem Pulver und einem Tablettierstempelmaterial vorhandene Adhäsion gemessen werden, wobei höhere Winkel mit einer höheren Wandreibung und Adhäsion korrelieren. Diese Adhäsion kann zum Verkleben der Tabletten führen, und Wandreibungsmessungen können Aufschluss darüber geben, wie die Formulierung oder Umgebungsbedingungen das Klebeverhalten beeinflussen können. In dieser Arbeit wird der Einfluss des Feuchtigkeitsgehalts und Substratmaterials auf die Wandreibung von Carboxymethylcellulose-Pulver untersucht, das als Hilfsstoff in Tablettenformulierungen verwendet wird.
Einführung
Klebrigkeit von Tabletten ist eine der häufigsten Herausforderungen bei der Herstellung in der pharmazeutischen Industrie. Sie tritt auf, wenn die Adhäsion zwischen Partikeln und Stempelfläche größer ist als die Kohäsion zwischen Partikeln im Pulver, was dazu führt, dass das Pulver am Tablettierstempel festklebt. Wenn das Granulat am Stempel zu haften beginnt, sind nachfolgende Tabletten fehlerhaft, und die Produktion wird unterbrochen, um das Problem zu beheben. Klebrigkeit wird durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst, zum Beispiel durch Herstellungsbedingungen, das Tablettendesign und die Formulierung [1] [2]. Klebrigkeit kann auch auf Hilfsstoffpulver zurückzuführen sein, sodass Formulierungen optimiert werden müssen, um Klebrigkeit zu reduzieren. In der Forschung und in der Herstellung hat sich gezeigt, dass Messungen der Pulverrheologie geeignet sind, um Klebrigkeit zu verstehen und zu erfahren, wie die Formulierung beschaffen sein muss, um sie zu minimieren [2] [3].
In der Pulverrheologie werden die Schereigenschaften und das Fließverhalten von Materialien gemessen. Schermessungen lassen eine Aussage über die Kohäsion von Pulvern zu, während der Winkel der Wandreibung Aufschluss über die Adhäsion des Pulvers an ein Substrat bietet. Mit abnehmendem Wandreibungswinkel verringert sich auch die Adhäsion an die Oberfläche. Frühere Arbeiten untersuchten den Einfluss von Feuchtigkeit auf die Kohäsion von Carboxymethylcellulose, einem gängigen Hilfsstoff [4]. Aufgrund seiner hygroskopischen Eigenschaften weist Carboxymethylcellulose selbst bei Umgebungsbedingungen einen gewissen Feuchtigkeitsgehalt auf, was die Klebrigkeit von Tabletten beeinflussen kann [5]. Schermessungen ergaben mit zunehmendem Feuchtigkeitsgehalt eine zunehmende Kohäsion. In diesem Anwendungshinweis wurde der Einfluss von Feuchtigkeit auf die Wandreibung von Carboxymethylcellulose-Pulver mithilfe von Zubehör von TA Instruments für Discovery Hybrid Rheometer untersucht (Abbildung 1).
Experimente
Für die Testung in einer Feuchtkammer wurden handelsübliche Carboxymethylcellulose-Pulver des Herstellers Deiman USA im Zustand bei Lieferung verwendet. Der Feuchtigkeitsgehalt wurde durch thermogravimetrische Analyse (TGA) bestimmt. Auf einem Discovery TGA 5500 von TA Instruments wurden bei einer Heizrate von 20 °C/min unter Stickstoff in Platinpfannen Doppelbestimmungen durchgeführt. Der Gewichtsverlust wurde bei 225 °C bestimmt, um den Feuchtigkeitsgehalt zu identifizieren.
Für pulverrheologische Messungen der Proben wurde ein Discovery HR30 von TA Instruments bei Umgebungsbedingungen mit dem Wandreibungszubehör in Kombination mit der Pulverscherzelle verwendet. Es stehen austauschbare Platten zur Messung der Wandreibung an unterschiedlichen Materialien zur Verfügung. Für diese Arbeit wurden Wandreibungsmessungen mit der Standard-Edelstahlplatte durchgeführt, dem am häufigsten verwendeten Material in pharmazeutischen Verarbeitungsanlagen [6]. Es wurden auch Tests mit einer kundenspezifischen Acetal-Kunststoffplatte durchgeführt, um den Einfluss des Substratmaterials auf die Wandreibung zu untersuchen. Proben wurden in die Zelle geladen, bei 9 kPa konsolidiert und getrimmt. Einzelheiten zum Lade- und Trimmvorgang sind in früheren Arbeiten angegeben [7]. Die Programmierung von TRIOS für die Wandreibungsmessungen, einschließlich des Probenverfestigungsschritts, ist in Abbildung 2 gezeigt.
Der Wandreibungswinkel wird mit der TRIOS Pulversoftware bestimmt. Es wird eine Analyse der Beanspruchung im Steady-State bei den Vor-Scher- und Scherschritten des Prozesses durchgeführt, um die Beanspruchung am Ende jedes Schritts zu erhalten. Anschließend werden die Messwerte in der Wandreibungsübersicht zusammengestellt, und anhand dieser Datenpunkte wird dann ein Diagramm der Beanspruchung vs. Normalbeanspruchung erstellt. Aus der Analyse der Wandscherbeanspruchung wird eine Gerade der besten Anpassung erzeugt (Abbildung 3). Der Wandreibungswinkel ist der Winkel zwischen der Wandscherbeanspruchung und der x-Achse.
Ergebnisse und Diskussionen
Die mittels TGA durchgeführte Analyse zeigt einen Feuchtigkeitsgehalt von 9,3 % für das Pulver im Lieferzustand und von 22,3 % für das feuchtigkeitskonditionierte Pulver (Tabelle 1).
Die Ergebnisse zur Wandreibung von Carboxymethylcellulose sind in Abbildung 4 dargestellt und in Tabelle 2 als Wandreibungswinkel zusammengefasst.
Tabelle 1. Ergebnisse der TGA-Analyse von Carboxymethylcellulose-Pulver mit und ohne Feuchtigkeitskonditionierung.
| WIE EMPFANGENER FEUCHTIGKEITSGEHALT (%) | KONDITIONIERTER FEUCHTIGKEITSGEHALT (%) | |
|---|---|---|
| 1 | 9.24 | 22.66 |
| 2 | 9.28 | 21.95 |
| Durchschnitt | 9.26 ± 0.02 | 22.31 ± 0.36 |
Sowohl bei 9,3 % als auch bei 22,3 % Feuchtigkeit sind die Wandreibungswinkelwerte von Carboxymethylcellulose bei Acetal höher und bei Edelstahl niedriger, was darauf hindeutet, dass das Pulver an dem Acetalmaterial stärker haftet. Ein höherer Feuchtigkeitsgehalt führt zu höheren Wandreibungswinkeln, sowohl bei Acetal als auch bei Edelstahl. Zwischen Carboxymethylcellulose-Proben unterscheiden sich die Wandreibungswinkel an Acetal um etwa 0,6° und die Wandreibungswinkel an Edelstahl um etwa 3,1°, was bedeutet, dass Acetal insgesamt weniger empfindlich gegenüber Feuchtigkeit ist. Die niedrigeren Wandreibungswinkel bei Edelstahl lassen darauf schließen, dass die Wahrscheinlichkeit der Haftung von Carboxymethylcellulose-Pulver an Edelstahl niedriger ist als die Wahrscheinlichkeit der Haftung an Acetal; die Adhäsion an Edelstahl ist aber feuchtigkeitsempfindlicher. Wenn ein Prozessaufbau unter Verwendung von Edelstahl für ein trockenes Pulver ausgelegt ist, ist die Feuchtigkeitskontrolle wichtig, da Chargen mit zusätzlicher Feuchtigkeitseinwirkung haften bleiben könnten. Die Wandreibung bei Acetal ist weniger stark beeinflussbar, was darauf hindeutet, dass die Verwendung von Acetal-Gerätschaften zu einer gleichmäßigeren Verarbeitung von Nass- und Trockenpulvern führt, aber die insgesamt tendenziell höhere Wandreibung im System würde Probeläufe erfordern, um sicherzustellen, dass Adhäsion keine Rolle spielt.
Tabelle 2. Wandreibungswinkel für Carboxymethylcellulose-Pulver mit 9,3 % und 23,3 % Feuchtigkeit, gemessen mit Zubehör aus Acetal (Kunststoff) und Edelstahl.
| 9.3% | 22.3% | |||
|---|---|---|---|---|
| Plastik(°) | SST (°) | Plastik(°) | SST (°) | |
| 1 | 14.6 | 8.4 | 14.7 | 11.9 |
| 2 | 14.1 | 8.2 | 15.0 | 11.3 |
| 3 | 14.0 | 8.7 | 14.8 | 11.4 |
| Durchschnitt | 14.2 ± 0.3 | 8.4 ± 0.2 | 14.8 ± 0.1 | 11.5 ± 0.3 |
Fazit
Carboxymethylcellulose-Pulver mit und ohne Feuchtigkeitskonditionierung wurden mit dem Wandreibungszubehör für Pulverrheologie von TA Instruments mit austauschbaren Edelstahl- und Acetalplatten getestet. Die Ergebnisse können bei der Festlegung von Prozessbedingungen, bei der Qualitätskontrolle verschiedener Pulverchargen und zur Erkennung der Empfindlichkeit gegenüber Unterschieden in Formulierungen hilfreich sein. Messungen des Wandreibungswinkels ergaben, dass der Winkel bei beiden Pulvern bei Acetal höher und bei Edelstahl niedriger ist. Ein höherer Feuchtigkeitsgehalt führte sowohl bei Acetal- als auch bei Edelstahlmessungen zu einer höheren Wandreibung. Messungen an Edelstahl waren empfindlicher gegenüber Feuchtigkeit, sodass sich die Adhäsionseigenschaften während der Produktion ändern können, wenn die Umgebungsbedingungen nicht ausreichend kontrolliert werden oder der Feuchtigkeitsgehalt von Pulverchargen variiert.
Literaturhinweise
- B. V. Parekh, J. S. Saddik, D. B. Patel and R. H. Dave, “Evaluating the effect of glidants on tablet sticking propensity of ketoprofen using powder rheology,” International Journal of Pharmaceutics, vol. 635, 2023.
- C. Lanzerstorfer, C. Forisch and D. Heim, “Reduction of Wall Friction of Fine Powders by Use of Wall Surface Coatings,” Coatings, vol. 427, 2021.
- J. S. Saddick and R. H. Dave, “Evaluation of powder rheology as a potential tool to predict tablet sticking,” Powder Technology, vol. 386, pp. 298-306, 2021.
- J. R. Vail, K. Dennis and T. Chen, “Effect of Moisture on Cohesion Strength of,” TA Instruments, New Castle, DE, 2022.
- D. Z. L. Ng, A. Z. Nelson, G. Ward, D. Lai, P. S. Doyle and S.A. Khan, “Control of Drug-Excipient Particle Attributes with Droplet Microfluidic-based Extractive Solidification Enables Improved Powder Rheology,” Pharmaceutical Research, vol. 39, pp. 411-421, 2022.
- B. C. Hancock, “The Wall Friction Properties of Pharmaceutical Powders, Blends, and Granulations,” vol. 108, pp. 457-463, 2019.
- J. R. Vail and S. Cotts, “Powder Rheology of Lactose: Impacts of powder morphology on performance of pharmaceutical excipients,” TA Instruments, New Castle, DE, 2022.
Danksagung
Diese Veröffentlichung wurde von Kimberly Dennis, PhD und Jennifer Vail, PhD unter Mitarbeit von Gray Slough, PhD bei TA Instruments verfasst.
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