在整個 18 世紀，許多科學家都對熱的本質提出了質疑。艾薩克·牛頓 (Isaac Newton) 認為熱能是透過粒子的震動傳遞的，而勞勃·虎克 (Robert Hooke) 則認為熱能是人體各部位運動而產生的一種特性¹。然而，在歷史上第一個眾所周知對熱量進行測量的貢獻者是蘇格蘭醫生和化學家約瑟夫·布拉克 (Joseph Black)¹。1761 年，他透過精確的測量發現，對達熔點的冰或達沸點的水施加熱量並不會導致溫度變化¹。這個觀察結果使他成為第一個區分溫度和熱量的科學家，標誌了熱力學的開端。

繼約瑟夫·布拉克之後，又有許多重要的科學家為量熱法和微量熱法的發現做出了貢獻。安東萬·拉瓦節 (Antoine Lavoisier) 在 1789 年製造了第一個量熱計，並利用所收集的資料確定呼吸過程是一種燃燒反應¹。然而，真正因首次能準確測量熱量而名垂青史的則是詹姆士·普雷史考特·焦耳 (James Prescott Joule) 。1841 年，他確定了熱功當量，即每卡路里可作功 4.184 焦耳，將 1 磅水的溫度升高華氏一度¹。焦耳的研究證明，熱量是一種可測量的能量形式。總而言之，這些重要的里程碑引領我們發展了現代的量熱法和微量熱法。

對現代量熱學的第一個重大貢獻是 1920 年代末期的川上量熱計，用於測量合金的混合 熱量¹。近十年後，第一個絕熱反應量熱計 問世，用於測量介金屬共化物的直接合成 過程¹。隨著科技的進步，測量奈米級反應的技術也得到長足發展，我們稱之為微量熱法。

微量熱法對於評估和推導與化學反應或物理變化等引起之身體狀態變化相關的熱傳遞可說是至關重要。近年來，該技術在分子相互作用的生物物理特性方面變得特別有用，有助於了解結構-功能之間的關係。這些測量的特性可包括：

• 焓
• 平衡常數
• 熵
• 自由能
• 結合化學計量學

與結構資訊結合，微量熱法提供了合理藥物設計所必需的大量關鍵資訊。

目前，最常用的是等溫滴定量熱儀 (ITC) 和 Nano 差示掃描量熱儀 (DSC) 等高靈敏度微量 熱儀。ITC 已成為測量反應過程中釋放或消耗熱量的主要工具，其受歡迎是因為無需化學標記或固定化即可直接快速地確定所有熱力學參數²。這使 ITC 成為一種出色的溶液內檢測方法，可在各種應用中與渾濁、有色溶液或特定懸浮液一起使用²。

Nano DSC 被認為是熱分析中最重要的方法之一，包括分析材料的熱性質和生物分子的熔化溫度³。所收集的數據資料對於藥物的設計和開發非常有用。

這些量熱儀的易用性以及不同的資料分析軟體可建立更準確的測量結果，有助於進行整體分析。

在藥物開發過程中，了解藥物如何與目標相互作用至關重要。其特點是在藥物探索後期利用 ITC 進行預配方研究，充分了解相互作用背後的驅動力，然後再做進一步開發。在大多數情況下，我們的目標是找出一種可與其目標特異性結合的藥物，有助於減少任何不必要的副作用。

結合特異性可以根據特徵相互作用的熱力學曲線來確定。結合自由能 (ΔG) 是由焓 (ΔH) 和熵 (ΔS) 兩部分組成。由焓值變化貢獻驅動的相互作用會更加具體，因為這種熱量來自凡得瓦力作用和在結合區中形成的氫鍵，而疏水作用則是由熵值變化產生的動力驅動。ITC 也可用於研究酵素動力學，無需任何染料或進行固定化。

酵素是一類特殊的治療藥劑，因為它們不僅與作用目標結合，而且還會將目標轉化為產物。在酵素實驗中，ITC 用於監測酵素在此過程中產生的熱量。透過分析，我們可以確定 V_max（最大催化速率）和 K_m（達到最大催化速率一半時所需的基值濃度）。這些數值可在開發過程中用於生產具有更強效力和特異性的酵素。

在篩選出一批候選化合物以進入開發過程後，了解分子的構象穩定性和高階結構非常重要。當分子經歷不同的發展階段時，這將作為一個基準。標準的測量方法是使用 Nano DSC確定 T_M或熔化溫定。生物分子的 T_M 取決於配製緩衝液。通常的做法是測試不同的 pH、鹽濃度、賦形劑和界面活性劑，因此將進行篩選，以確定分子在特定條件下是否穩定。將會修改配方，直到達到理想的 T_M值，同時最大限度地減少聚集。此外，在生產製造過程中對高階結構進行監控也很重要，如此一來可最大限度地減少批次之間的差異，並確保生產出所需的產品。

綜合以上所述，微量熱法在促進對材料和生物過程的理解方面具有悠久的創新歷史。如今，在生物藥物開發中使用的微量熱法工具和技術使研究人員能夠檢測和開發救命藥物。ITC 和 Nano DSC 這兩種測量方法可幫助了解生物分子如何與其暴露的環境相互作用，並在藥物開發週期中提供關鍵見解。