La sélection des candidats est la troisième phase du processus de développement des médicaments¹. L’objectif principal de la sélection des candidats est de poursuivre le tri et le filtrage jusqu’aux anticorps les plus prometteurs, l’idéal étant d’en faire progresser un ou deux. Durant cette phase, les chercheurs cherchent à évaluer la capacité de développement d’un groupe de moins de cinq anticorps. La stabilité conformationnelle de l’anticorps, mesurée par T_onset et T_M, avec la calorimétrie différentielle à balayage (DSC) comme outil de choix, est un paramètre important pour évaluer la capacité de développement. Les candidats présentant la plus grande stabilité conformationnelle ont le potentiel le plus élevé pour une utilisation future en tant que médicament. En général, les DSC nécessitent une grande quantité d’échantillons de protéines pour mesurer avec précision T_onset et T_M, mais il est essentiel d’obtenir une valeur précise à la fois pour T_onset et T_M, c’est pourquoi la DSC reste le gold standard pour cette mesure. À ce stade, il est également important de commencer à tester des concentrations plus élevées qui imiteront les concentrations de dosage, car la stabilité conformationnelle peut être affectée par la concentration de la formulation de l’anticorps.

Comme indiqué ci-dessus, les protéines avec la plus grande stabilité conformationnelle sont les plus prometteuses pour une utilisation en tant que médicaments. Idéalement, un candidat doit avoir un T_onset > 55 °C, T_M du domaine Fab  >65 °C. Les techniques de microcalorimétrie, telles que le Nano DSC, sont conçues pour mesurer la stabilité conformationnelle grâce à une rampe de température contrôlée. En utilisant cette technologie, les chercheurs peuvent déterminer quels anticorps sont les plus stables et ont donc plus de chances de réussir le développement d’un médicament. Il est important de noter que le thermogramme obtenu pour un anticorps dans certaines conditions est comme une empreinte digitale, et est donc unique. Ce thermogramme donne des indications sur la structure de l’anticorps, ce qui est important, car il existe une forte corrélation entre la structure et la fonction des anticorps. Les thermogrammes obtenus lors de la sélection des candidats peuvent servir de référence lorsque l’anticorps passe à l’étape de la formulation du développement du médicament, au cours de laquelle d’autres tampons sont sélectionnés.

Au cours de la phase de formulation du développement d’un médicament, les chercheurs passent d’une sélection d’anticorps à une sélection à la fois d’anticorps et de différents additifs, tels que des excipients, des tampons, des sels, etc. À ce stade, ils évaluent généralement un ou deux anticorps finaux afin de mettre au point la première formulation chez l’homme (FIH) pour les essais. La stabilité conformationnelle joue toujours un rôle important dans cette phase, car il est nécessaire d’évaluer les effets de la stabilité en fonction de ces différentes formulations de tampons. Si la formulation de l’anticorps est lyophilisée pour être stockée, les excipients jouent un rôle important dans la protection de la structure de l’anticorps afin de garantir qu’il reste intact lors de la reconstitution². Il est donc crucial que l’excipient final choisi présente des propriétés de stabilité supérieures.

Il est important de tenir compte de l’efficacité, et plus particulièrement du temps qu’elle prend, lorsque l’on teste différents excipients. Les différentes variations de chacun des composants de la formulation peuvent donner lieu à des centaines d’échantillons individuels à tester. Des outils tels que l’échantillonneur automatique pour Nano DSC permettent d’augmenter le débit et de réduire le temps d’intervention. L’expérimentation à haut débit est l’avenir des tests de développabilité, car elle permet d’optimiser rapidement les formulations d’anticorps.

En général, il est essentiel de commencer à optimiser les formulations après le processus de sélection des candidats. En particulier, la stabilité conformationnelle est un paramètre clé pour déterminer la probabilité que les anticorps agissent comme un médicament efficace. Lors du développement d’un anticorps, il est important de prendre également en compte la stabilité structurelle de l’excipient, car elle influencera les propriétés biophysiques du médicament et les interactions entre les deux composés. Il est donc important de pouvoir tester rapidement de grandes quantités de formulations, ce qui souligne la valeur de l’automatisation. L’avenir du développement de médicaments réside dans l’expérimentation à haut débit, où les chercheurs peuvent rapidement optimiser et tester différents anticorps et formulations, ce qui permet une évaluation plus efficace des différents médicaments candidats.