Une forte affinité et une forte sélectivité sont deux propriétés essentielles des molécules médicamenteuses. Dans la mesure où l’affinité de liaison est déterminée par la somme des contributions enthalpique et entropique, l’obtention de très fortes affinités nécessite l’optimisation de ces deux contributions à la liaison. Une approche efficace nécessite une prédiction précise des contributions des interactions spécifiques et des fonctionnalités chimiques à l’enthalpie et à l’entropie de la liaison. Jusqu’à présent, la sélectivité était difficile à atteindre, en particulier pour des cibles appartenant à de grandes familles de protéines structurellement et fonctionnellement liées. Il y a deux grandes manières d’améliorer la sélectivité lors de l’optimisation : 1) introduire des modifications chimiques qui améliorent l’affinité vers la cible dans une plus large mesure que vers des molécules hors cible ; et 2) introduire des modifications chimiques qui réduisent réellement l’affinité vers des molécules hors cible. La sélectivité maximale peut être atteinte lorsque ces deux conditions sont appliquées en même temps.
L’optimisation des forces motrices enthalpiques est nécessaire pour obtenir des affinité et sélectivité très fortes et elle maximise l’influence des forces de liaison autres que l’hydrophobicité.
L’analyse thermodynamique fournit une stratégie rationnelle pour l’atteinte d’objectifs d’affinité et de sélectivité.
